Действие в Diablo IV происходит спустя 50 лет после событий третьей части, после того, как миллионы людей были убиты действиями как Высоких Небес, так и Пылающего Ада. В вакууме власти всплывает легендарное имя — Лилит, прародительницы человечества, дочь Мефисто, королева суккубов Лилит, впервые появившаяся в Diablo II. Её хватка над Санктуарием глубоко врезается в сердца мужчин и женщин, культивируя худшее в его обитателях и оставляя мир в тёмном, безнадежном месте.